سن برای اثرات مثبت یا منفی داروی متفورمین در افزایش طول عمر و پیری سالم تعیین کننده است

12نوامبر 2020- متفورمین یک داروی رایج برای افراد مبتلا به دیابت نوع 2 است. اخیراً مشخص شده است که عمر حیوانات جوان غیر دیابتی را افزایش می دهد، اما تاکنون پاسخ حیوانات پیرتر به متفورمین بررسی نشده بود. محققان موسسه ی پیری Leibniz، موسسه یFritz Lipmann (FLI)  و دانشگاه Friedrich Schiller  در آلمان دریافتند که اختلال عملکرد میتوکندری، مزایای متفورمین را در کرمهایC. elegans پیر و سلولهای انسانی پیر در محیط کشت(سلولهای حاصل از کشتهای متوالی بیش از 200 بار[1]) از بین می برد. علاوه بر این، همان رژیم متفورمین که عمر نماتدهای جوان را طولانی می کند، برای حیوانات مسن با ایجاد تغییرات متابولیکی مخرب، سمی است. این یافته ها نشان می دهد که افزایش سن محدودیتی را برای فواید سلامتی متفورمین در خارج از دیابت ایجاد می کند.

در حالی که جوامع در حال پیرتر شدن هستند، بیماری های مرتبط با افزایش سن (به عنوان مثال بیماری های قلبی عروقی، سرطان، زوال عقل و دیابت) نیز در حال افزایش می باشند. پیری سالم از اولویت بالایی برخوردار است. اخیراً ، داروی متفورمین که برای دهه ها برای معالجه بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مورد استفاده قرار می گرفت، مزایایی را در کاهش خطر ابتلا به سرطان و پتانسیلی را برای کاهش بیماری های قلبی عروقی در انسان نشان داده است. علاوه بر این، اخیراً اثر متفورمین بر طولانی شدن عمر موش ها، مگس ها و کرم ها نشان داده شده است. بنابراین، آیا این نتایج باعث می شود که متفورمین داروی جدید معجزه آسایی برای طولانی شدن عمر و حتی به تاخیر انداختن بیماری های مرتبط با پیری باشد؟

اولین آزمایش بالینی که به بررسی اثر بالقوه ی متفورمین در طولانی کردن عمر در انسانهای مسن و بدون دیابت می پردازد، توسط فدراسیون تحقیقات پیری آمریکا(AFAR) آغاز شده است. با این حال، هنوز اثرات طولانی مدت متفورمین در یک گروه غیر دیابتی در سنین مختلف بررسی نشده است. محققان در این تحقیق از کرم نماتد C. elegans و سلولهای اولیه انسانی برای بررسی جزئیات پاسخ متابولیکی ارگانیسم های غیر دیابتی جوان و پیر به درمان متفورمین استفاده کردند. نتایج مطالعه ی حاضر اکنون در مجله Nature Metabolism منتشر شده است.

آیا متفورمین درمانی علیه پیری است؟

متفورمین با افزایش اثر انسولین طبیعی در بدن، بر سطح گلوکز خون تأثیر می گذارد و در حال حاضر بیشترین داروی تجویز شده برای دیابت نوع 2 است. دیابت نوع 2 ، یک بیماری مرتبط با پیری است و بسیاری از بیماران درمان متفورمین را در سنین بالا آغاز می کنند. بر اساس افزایش بقا و کاهش شیوع بیماری های مرتبط با پیری در بیماران دیابتی که با متفورمین درمان می شدند، پیشنهاد شد که مزایای افزایش طول عمر متفورمین ممکن است به افراد مسن با متابولیک سالم قابل تعمیم باشد.

دکتر Maria Ermolaeva، رئیس گروه تحقیقاتی "تحمل استرس و هومئوستازی » در موسسه ی فریتز لیپمن، گفت: با کشف اثر متفورمین در طولانی شدن عمر کرم ها و موش های سالم متابولیکی، یک هیاهوی تبلیغاتی واقعی در مورد این داروی دیابت به عنوان داروی معجزه آسای احتمالی در برابر پیری ایجاد شد. دکتر Ermolaeva وگروهش با استفاده از نماتد C. elegans و همچنین کشت سلولهای پستانداران و ماهی turquoise killifish  با عمر کوتاه، به بررسی تغییرات در متابولیسم و ​​پاسخهای استرس در طول پیری پرداختند.

درمان با متفورمین باعث کاهش طول عمر موجودات مسن می شود

دکتر Ermolaeva، می گوید: در مطالعه ی فعلی ما توانستیم محدودیت های مهم استفاده از متفورمین به عنوان داروی طول عمر را کشف کنیم. در مقابل اثرات مثبت طول عمر در موجوداتی که از جوانی متفورمین دریافت کرده اند، طول عمر از طریق مصرف متفورمین در سنین بالاتر کاهش می یابد. در مطالعات قبلی که شواهدی از طولانی شدن عمر توسط متفورمین ارائه داده اند، معمولاً حیواناتی بررسی شده اند که از اوایل جوانی یا از میانسالی تا پایان زندگی تحت درمان با متفورمین قرار گرفتند. در مقابل، ما پنجره های درمانی مشخصی را برای مصرف متفورمین بررسی کردیم: کل طول عمر، محدود به اوایل زندگی یا محدود به اواخر زندگی. در این مطالعه همچنین از یک مدل کشت سلول انسانی پیر، که پس از تکثیرهای متوالی بدست آمده بود، برای ارزیابی پاسخ انسانهای پیر به متفورمین در سطح سلولی و مقایسه آنها با پاسخ کرم ها استفاده شد.

مزایای طول عمر متفورمین با افزایش سن معکوس می شود

تیم تحقیقاتی به سرپرستی دکتر Ermolaeva، دریافتند که درمان با متفورمین اگر در سنین جوانی به کرم های C. elegansداده شود، سبب طولانی شدن عمر آنها می شود اما اگر همین درمان به حیوانات پیر داده شود، بسیار سمی است. حداکثر 80٪ از جمعیت تحت درمان با متفورمین از کرم های C. elegans در سنین بالا ، در 24 ساعت اول درمان کشته شدند. سازگار با این نتیجه، سلول های اولیه انسانی در طی تکثیرهای متوالی و با نزدیک شدن به پیری، کاهش تدریجی تحمل متفورمین را نشان دادند. محققان توانستند این فنوتیپ مخرب را به کاهش توانایی سلول های پیر و نماتدهای پیر در سازگاری با عوامل استرس زای متابولیکی مانند متفورمین مرتبط کنند. در این شرایط، دوز دقیقاً مشابهی از دارو که باعث افزایش طول عمر ارگانیسم های تحت درمان از جوانی می شد، با ایجاد پاسخ های استرس سازگار کننده، در حیواناتی که در سنین پیری درمان می شوند، مضر است، زیرا این حیوانات در پیری قادر به فعال کردن چنین سیگنالهای محافظتی نیستند.

راپامایسین سمیت متفورمین را کاهش می دهد

با استفاده از تجزیه و تحلیل متابولیسم پروتئوم و لیپیدها، محققان نشان دادند که درمان با متفورمین اگر در سنین بالا آغاز شود، باعث القای آبشاری از نارسایی های متابولیسمی می شود که منجر به کاهش میتوکندریها، کمبود ATPو در نهایت مرگ سلول می شود. جالب توجه است که اثر سمی متفورمین در حیوانات مسن با تجویز همزمان راپامایسین( داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی) کاهش یافت. محققان دریافتند که راپامایسین میزان ATPرا در سلولهای تحت درمان با متفورمین ثابت نگه می دارد، این نتیجه امکان کاهش سمیت متفورمین در ارگانیسم های پیر و پیشبرد ایده ی " متفورمین داروی ضد پیری" را افزایش می دهد.

دکتر Ermolaeva، گفت: مطالعه ما ، بر روی C. elegans و فیبروبلاستهای اولیه ی انسانی نشان داد که یک کاهش تحمل وابسته به سن برای متفورمین وجود دارد، که با بالا رفتن سن منجر به سمیت تمام دوزهای متفورمین آزمایش شده می شود. این نتایج، خطرات ایمنی احتمالی تجویز متفورمین در اواخر عمر را به افراد بدون دیابت نشان می دهد. دکتر Ermolaeva، در مورد نتایج این تحقیق گفت: داده های ما سوالاتی جدی را در مورد مناسب بودن متفورمین به عنوان داروی ضد پیری برای افراد مسن و بدون دیابت ایجاد کرد.

این کار معکوس شدن مزایای متفورمین در اواخر زندگی را با کاهش فعالیتهای متابولیکی کلیدی (میتوکندری، گلیکولیز، ترن اور لیپیدها) در حیوانات پیر مرتبط می کند، و مکانیسم مولکولی و ژنتیکی منحصر به فرد اثرات سوء متفورمین برای سنین بالا را توضیح می دهد. این موضوع بر اهمیت ظهور رویکردهای شخصی در درمان های طول عمر و نیاز به مطالعات دقیق بیشتر بر روی پستانداران بمنظور بررسی مناسب بودن متفورمین به عنوان مداخله ای برای ترویج پیری سالم در انسان های غیر دیابتی تأکید دارد.

منبع:

Lilia Espada et al. Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity in aged Caenorhabditis elegans, Nature Metabolism (2020). DOI: 10.1038/s42255-020-00307-1

https://medicalxpress.com/news/2020-11-age-decisive-positive-negative-effects.html